早稲田大学 理工学術院総合研究所 Research Institute for Science and Engineering

再構成クロマチンを用いて遺伝情報制御の仕組みに迫る 胡桃坂仁志教授

1はじめに

私たちの体はおよそ40 兆個の細胞から構成されており、それぞれの細胞に遺伝情報であるゲノムDNA が入っています。DNA には、体の中で働く数万種類ものタンパク質の設計図が記されています。これらのタンパク質は、適時的にかつ適量作られる必要があります。なぜなら、タンパク質の不要な産生、過剰生産、欠損などは体にさまざまな悪影響を及ぼし、がんをはじめとする重篤な疾病の原因となるからです。

しかし、この適時的かつ適量のタンパク質が生産されるための仕組みは完全には明らかになっていません。この仕組みを明らかにすることで、がんをはじめ、さまざまな疾病の原因解明につながることが期待されます。まず、遺伝情報がどのような形で細胞内に収納され、その構造がどのような制御を受けているかについて説明します。

2遺伝子情報制御の仕組み

私たちの遺伝情報であるゲノムDNA は2 m にも及ぶ紐状の物質です。これが直径10 μ m 以下の球体である細胞核に収納されています。更に、細胞核中にはさまざまなタンパク質が存在し、細胞核は非常に高密度な状態にあります。このような状態において、DNA は絡まることなく整然と折り畳まれており、必要に応じてDNA の一部がほどかれてRNA ポリメラーゼなどの読み取り装置によってメッセンジャーRNA(mRNA)として読み取られます。mRNA は細胞核外へ運ばれ、翻訳の過程を経てタンパク質が作られます。このような、細胞核におけるゲノムDNA の機能的な収納は、ヌクレオソームと呼ばれる円盤状のタンパク質-DNA 複合体(図1)を基盤構造とした“ クロマチン” によってなされています。

図1 剛体周りの流れの安定性の研究
図1 細胞核内に収納されるクロマチン

ヌクレオソームは4種類の“ ヒストンタンパク質” にDNA がおよそ1.7周巻き付いた構造体で、これが数珠状に連なることでクロマチンが形成されます。先にも述べましたが、DNA に記されている遺伝情報が読み取られるためには、クロマチンがほどかれる必要があります(図2)。現在、このクロマチンの凝集と脱凝集に代表される“ クロマチン・ダイナミクス” のメカニズムについて世界中で多くの研究がなされています。クロマチン・ダイナミクスを制御する極めて重要な要因の一つに、ヌクレオソームを構成する“ ヒストンタンパク質” があります。基本となるヒストン分子は、H2A、H2B、H3、H4 の4 種類で、それらが2 分子ずつ集まり8 量体を形成することで、ヌクレオソームのタンパク質部分を形成します(図1)

これら4 種類のヒストンには、少しだけ異なっているさまざまな類縁体(バリアント)が存在します。更に各ヒストンが多様な化学的な修飾を受けることが分かってきました。ヒストンのバリアントと修飾の組み合わせによってヌクレオソームの構造や性質に多様性が付与されることで、クロマチン・ダイナミクスが制御されていると考えられています(図3)。しかし、現在のところ、クロマチン・ダイナミクスの制御機構はほとんど明らかになっていません。

図2 クロマチン構造の変動による遺伝子発現制御
図2 クロマチン構造の変動による遺伝子発現制御
図3 異なるヒストンが引き起こす多様なクロマチン構造
図3 異なるヒストンが引き起こす多様なクロマチン構造

3再構成ヌクレオソームによる立体構造の解明

さまざまなヒストンを含むヌクレオソームは、細胞や組織などから抽出することができます。しかし先に述べたように、細胞核内にはヒストンバリアントや修飾を含む多様なヌクレオソームが混在しており、一つの種類のヌクレオソームを高純度に精製することは現在の技術では不可能です。そこで私たちは、さまざまなヒストンバリアントやヒストン修飾によって形成される多様なヌクレオソームを試験管内でそれぞれ再構成し、その構造と機能をX線結晶構造解析などの手法を用いて明らかにしようと研究を行っています。

細胞核中で形成される多様なヌクレオソーム構造を明らかにすることは、複雑に制御されているクロマチン・ダイナミクスの根幹を理解する上で非常に重要です。さまざまなヒストンバリアントやヒストン修飾のおのおのがヌクレオソーム構造に与える安定性などへの影響や、それらが複合的に引き起こすヌクレオソーム構造変化を調べることで、多様なクロマチンの動態制御機構を明らかにできると考えています。さらに、ヌクレオソームのX 線結晶構造解析を行うことによって、クロマチンの動態制御機構を“ 原子レベル” で理解することができます。このような研究は、クロマチンをターゲットとした創薬を行うための基盤情報を与えると考えています。

次に詳しく述べますが、クロマチンの動態制御とがんなどの重篤な疾病は密接にかかわっています。したがって、クロマチンをターゲットとした創薬は、新しいがんの治療法として注目されています。

4遺伝情報制御の以上とがん

私たち生物の遺伝子の中には、不適切な発現によってがんを引き起こす原因となる遺伝子が存在します。このような不適切な遺伝子発現が起こると、細胞がコントロールを失い、がんを発症することが分かっています。がんを誘発する遺伝子発現異常は、クロマチン構造やダイナミクスの異常によって引き起こされることが次第に明らかになってきました。これらのことから、クロマチンの動態制御の理解は、がんの新たな治療法確立に重要な貢献をすることが期待されています。

更に近年、ヒストンタンパク質の変異や発現異常が、多くのがん細胞にて発見されています。私たちは、これらのヒストンの変異がヌクレオソーム構造、あるいはクロマチン構造に与える影響を、再構成系を駆使した手法によって調べています。現在のところ、ヒストンの変異ががんを引き起こす要因になっているのか、がん化した結果、ヒストンに変異が起こりやすくなったのかは定かではありません。しかし、ヒストンの変異ががんを引き起こす原因であることが明らかになれば、ヒストン変異が細胞のがん化を誘発する機序を明らかにすることが可能になり、新たながん治療への道が開けるのではないかと考えています。

5おわりに

近年、日本では高齢化が進み、国民の健康に対する意識が一層高まってきています。がんは、相変わらず世界の死亡要因の上位に位置しており、その治療法の確立は重要です。現在使用されている抗がん剤や放射線治療は、がん治療に対して一定の成果を挙げているものの、完治は困難であり、がん細胞以外にも毒性を及ぼすため重篤な副作用を示します。高齢化が進むと、この副作用自体が命を脅かすものとなるため、がん細胞に対してより特異性の高い、すなわち副作用の少ない抗がん剤や治療法の確立が急務であります。

個々の遺伝子発現調節が制御可能になれば、がん制御遺伝子の発現のみを自在に調節し、がん化を防ぐことが可能になるかもしれません。多様なヌクレオソームによって形成されるクロマチン構造を解明することで、がん治療法の開発への貢献が期待されます。

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